Terapija nadoknade testosterona (TRT) kod starijih muškaraca

EMAS "European Menopause and Andropause Society" (Evropsko udruženje za menopauzu i andropauzu).

Ukratko

Kasno nastali hipogonadizam (Late-onset hypogonadism, LOH) je kliničko stanje kod starijih muškaraca koje karakteriše nedostatak testosterona (TD), praćen kliničkim simptomima u odsustvu organskih bolesti koje ometaju hipotalamo-hipofizno-testisnu (HPT) osovinu. LOH je povezan sa simptomima koji negativno utiču na kvalitet života starijih muškaraca, uključujući seksualnu disfunkciju, smanjenu energiju i pokretljivost. Takođe, LOH je povezan s metaboličkim sindromom, smanjenom gustinom kostiju i povećanim rizikom od kardiovaskularnog (KV) morbiditeta i mortaliteta.

Terapija nadoknade testosterona (TRT) pokazala je efikasnost u rešavanju većine ovih stanja kod hipogonadalnih muškaraca svih uzrasta. Međutim, dok je odnos rizika i koristi TRT-a kod mlađih muškaraca jasan, kod starijih muškaraca manje je siguran.

Kada savetovati TRT

TRT bi trebalo ponuditi starijim muškarcima s izraženim simptomima i potvrđeno niskim nivoom testosterona, ali tek nakon jasnog prezentovanja svih potencijalnih rizika i neželjenih efekata vezanih za dugoročnu sigurnost ove terapije. TRT se može ponuditi muškarcima s teškim hipogonadizmom i erektilnom disfunkcijom radi poboljšanja seksualne želje, erektilne i orgazmičke funkcije.

Terapiju bi, takođe, trebalo preispitati kod hipogonadalnih muškaraca s teškom insulinskom rezistencijom ili predijabetesom. Pored toga, TRT se može razmotriti u kombinaciji s dokazanim strategijama lečenja kod osteoporoze, ili kod izabranih pacijenata s blagim depresivnim simptomima i/ili niskim samoprocenjenim kvalitetom života, u kombinaciji sa standardnom medicinskom negom za ovakva stanja.

Kada se ne savetuje TRT

TRT je kontraindikovan kod hipogonadalnih muškaraca koji se leče od steriliteta. Zbog nedostatka podataka, TRT ne bi trebalo rutinski koristiti kod starijih muškaraca u cilju poboljšanja kapaciteta za vežbanje (fizičke kondicije), poboljšanja kognitivne funkcije ili prevencije kognitivnog propadanja.

TRT ne bi trebalo davati kod muškaraca s poznatim karcinomom dojke ili nelečenim karcinomom prostate, kao i kod svih muškaraca koji su imali infarkt miokarda ili moždani udar u poslednjih četiri do šest meseci, kao i kod onih s težom srčanom insuficijencijom i oštećenjem jetre.

Terapija

Kratkodelujuće (preparate kratkog delovanja) transdermalne preparate trebalo bi preferirati za početak TRT-a kod starijih muškaraca, ali se kasnije mogu razmotriti i injektabilne forme. Starije muškarce koji koriste TRT trebalo bi pratiti nakon 3, 6 i 12 meseci od početka terapije, a zatim barem jednom godišnje, ili ranije i češće ako je potrebno.

Evaluacija treba da uključuje procenu kliničkog odgovora i merenje ukupnog testosterona, hematokrita i koncentracije antigena specifičnog za prostatu (PSA). Takođe je potrebno proceniti gustinu i/ili kvalitet kostiju i pratiti funkciju jetre.

Pacijente sa gojaznošću ili prekomernom težinom treba podsticati na promenu životnog stila, uključujući redovno vežbanje i gubitak težine, kako bi se povećao endogeni testosteron.

Dijagnoza hipogonadizma

Dijagnoza hipogonadizma kod starijih osoba (definisanih kao osobe starije od 65 godina) treba da se postavi na osnovu biohemijskih i kliničkih pokazatelja. Specifični pokazatelji uključuju seksualnu disfunkciju (smanjena seksualna želja, erektilna disfunkcija, nizak libido, smanjene spontane erekcije), ginekomastiju i gubitak seksualne (aksilarne i pubične) maljavosti.

Nejasni simptomi, kao što su smanjenje energije, depresivno raspoloženje, poremećaji sna, normohromna normocitna anemija, smanjena gustina kostiju, povećana masnoća i smanjena mišićna masa, mogu biti sugestivni, ali nisu specifični jer mogu biti posledica drugih stanja.

Dijagnoza hipogonadizma kod starijih muškaraca treba da se zasniva na niskim koncentracijama testosterona u prisustvu relevantnih simptoma, posebno seksualnih (niska seksualna želja, smanjene spontane erekcije, erektilna disfunkcija). Rutinsko, masovno, univerzalno testiranje starijih muškaraca na niske koncentracije testosterona ne smatra se opravdanim.

Biohemijska dijagnoza i merenje testosterona

Biohemijska dijagnoza hipogonadizma treba da se bazira na standardizovanim testovima za ukupni testosteron (tT), s uzorcima uzetim ujutru (od 7.00 do 11.00) nakon noćnog posta. Cirkadijana varijabilnost u lučenju testosterona je značajna, pri čemu su jutarnje koncentracije 20 – 25 % više od večernjih nivoa, što je prisutno i kod starijih muškaraca. Unos hrane, posebno ugljenih hidrata, takođe može suprimirati lučenje T.

Uzimanje uzoraka treba izbegavati u prisustvu akutnih stresora, a abnormalne rezultate bi trebalo potvrditi ponovnim uzorkovanjem. Kod 30% slučajeva sa prvobitno niskom vrednošću T, ponovno merenje može biti unutar normalnih vrednosti.

Hipogonadizam je vrlo verovatan kada su koncentracije tT ispod 8 nmol/L (231 ng/dL), dok koncentracije iznad 12 nmol/L (345 ng/dL) obično isključuju dijagnozu. Za vrednosti između 8 i 12 nmol/L, treba primeniti procenu slobodnog testosterona (fT), bilo korišćenjem EqD, bilo izračunatog fT.

Slobodni testosteron treba koristiti i za pacijente sa stanjima koja remete lučenje SHBG-a.

Otkrivanje niskih koncentracija T zahteva dalja ispitivanja kako bi se identifikovali mogući organski uzroci hipogonadizma. Ako se sumnja na sekundarni hipogonadizam, određivanje nivoa luteinizirajućeg hormona (LH) je ključno, jer može razlikovati (primarni hipogonadizam - povišen LH) od poremećaja hipotalamusa/hipofize (sekundarni hipogonadizam - nizak ili neadekvatno nizak-normalan LH). Procena prolaktina (PRL) i ostalih hormona hipofize je takođe značajna.

Magnetna rezonanca (MRI) sellarne regije je opravdana u slučajevima veoma niskih koncentracija T (<6 nmol/L, <175 ng/dL), posebno kada su prisutni klinički znaci i simptomi koji ukazuju na postojanje tumorske mase u sellarnoj regiji (poremećaji vida, glavobolja, curenje cerebrospinalne tečnosti).

Dijagnoza sekundarnog hipogonadizma takođe zahteva isključivanje poremećaja preopterećenja gvožđem.

Kome bi terapija koristila

Nakon postavljene dijagnoze, potrebno je videti potencijalne kandidate, kojima bi terapija koristila.

Muškarci sa seksualnim problemima

TRT treba ponuditi starijim muškarcima sa seksualnim problemima radi poboljšanja seksualne želje i orgazmičke funkcije. Očekuje se da će TRT poboljšati erektilnu disfunkciju kod muškaraca sa teškim hipogonadizmom (tT <8 nmol/L) i blagom erektilnom disfunkcijom (IEEF ED rezultat ≥22). Kod muškaraca sa blagim hipogonadizmom (tT 8–12 nmol/L) i/ili teškom erektilnom disfunkcijom (IEEF ED rezultat <22), trebalo bi prvo isprobati već uspostavljene opcije lečenja erektilne disfunkcije, poput PDE5-inhibitora, pre nego što se primeni TRT.

Gojaznost, metabolički sindrom

Podaci sugerišu povoljne efekte TRT-a na insulinsku rezistenciju i telesni sastav, kod pacijenata sa T2DM i gojaznošću, ali neslaganja u vezi s njegovom efikasnošću na HbA1c ne podržavaju njegovu široku upotrebu kao monoterapije za lečenje dijabetesa. TRT treba razmotriti kod pacijenata s hipogonadizmom (T < 12 nmol/L) i teškom insulinskom rezistencijom ili/i T2DM, uz istovremenu promenu životnog stila, dijetu, fizičku aktivnost i standardne medicinse nege.

Zdravlje kostiju

Testosteron je neophodan za zdravlje kostiju u svim uzrastima i direktno i indirektno doprinosi održavanju pravilne homeostaze kostiju, regulišući balans između resorpcije i formiranja kostiju. Smanjene koncentracije T mogu uticati na zdravlje kostiju u pogledu mase i snage kao i na mineralnu gustinu kostiju (BMD), i predstavlja značajan faktor rizika za osteoporozu.

Muškarci sa hipogonadizmom treba da budu testirani na osteoporozu. TRT se preporučuje radi prevencije gubitka kostiju i održavanja maksimalne koštane mase jer može poboljšati BMD i strukturu kostiju. Ovaj efekat je izraženiji u lumbalnoj kičmi, kod muškaraca sa nižim koncentracijama T pre tretmana, i, značajno, u prisustvu osteopenije/osteoporoze na početku.

Dostupni dokazi, međutim, ne podržavaju korisne efekte TRT-a u smanjenju incidencije preloma. Stoga se, kod pacijenata sa hipogonadizmom i visokim rizikom od preloma, TRT smatra samo dodatkom standardnoj anti-osteoporotskoj terapiji.

Kvalitet života - raspoloženje

TRT može biti ponuđen kao monoterapija hipogonadalnim muškarcima s perzistentnim blagim depresivnim simptomima i/ili niskim samopercipiranim kvalitetom života.
Ipak, kod dijagnostifikovanja težeg depresivnog poremećaja, TRT bi trebalo koristiti samo kao dodatni tretman.

Kod kojih stanja nema efekta

Fizička funkcija

Uloga TRT-a u povećanju mišićne mase i snage dobro je utvrđena. Studija Testosterone's Effects on Atherosclerosis Progression in Aging Men (TEAAM) pokazala je da TRT kod starijih muškaraca (>60 godina) ublažava starenjem uslovljeni pad aerobnih kapaciteta. S druge strane, uloga TRT-a u poboljšanju fizičke funkcije kod starijih muškaraca sa problemima u pokretljivosti ostaje nejasna.

Nacionalno ispitivanje zdravlja i ishrane 1999–2004. nije pronašlo korelaciju između nivoa fizičke aktivnosti i serumskih koncentracija testosterona. Studija T–Trials nije pokazala poboljšanje brzine hoda merene testom hodanja u trajanju od 6 minuta u odnosu na placebo (prilagođeni OR 1.42, 95% CI 0.83 do 2.45) kada je u pitanju fizička funkcionalnost. Nedavne meta-analize takođe nisu pokazale pozitivan uticaj TRT-a ni na subjektivne ni na objektivne mere fizičke funkcije.

Kognitivna funkcija

Rezultati najnovijih meta-analiza randomizovanih kontrolisanih studija (RCT) kod starijih muškaraca (prosečne starosti od 70 godina) s različitim stepenima kognitivne funkcije nisu našli korisne efekte TRT-a. Stoga, zbog nedostatka pouzdanih podataka koji podržavaju njegovu efikasnost, TRT se ne bi trebalo rutinski koristiti kod starijih hipogonadalnih muškaraca radi poboljšanja sposobnosti vežbanja/fizičke funkcije ili kognitivne funkcije, niti radi prevencije kognitivnog propadanja.

Kada ne lečiti - kontraindikacije

Bolesti poput raka dojke (BrCa), raka prostate (CaP), teških poremećaja i oštećenja donjeg urinarnog trakta, kao i nedavna kardiovaskularna oboljenja (uključujući moždani udar), zahtevaju oprez i sprečavaju korišćenje terapije testosteronom kod muškaraca sa navedenim zdravstvenim stanjima. Zbog toga, ovi pacijenti retko učestvuju ili se isključuju iz studija koje procenjuju terapiju nadoknadom testosterona (TRT).

TRT ne bi trebalo propisivati kod starijih muškaraca s karcinomom dojke i netretiranim karcinomom prostate, a pre primene TRT treba konsultovati urologa, obaviti digitalni rektalni pregled (DRE) i merenje PSA kako bi se identifikovao prethodno postojeći CaP.

Muškarci s nedavnim KVS događajima (<4 meseca), kao što su infarkt miokarda ili moždani udar, i oni sa teškom (NYHA klasa III ili IV) ili dekompenzovanom srčanom insuficijencijom takođe bi trebalo da budu isključeni iz TRT-a.

Hematokrit bi trebalo meriti pre početka TRT-a, a ako njegova vrednost premašuje normalni opseg, terapiju bi trebalo odložiti dok se ne normalizuje.

Lična istorija VTE-a je kontraindikacija za TRT; kod muškaraca sa porodičnom istorijom VTE-a, nasledna trombofilija bi trebalo da se isključi pre početka

TRT je kontraindikovan kod hipogonadalnih muškaraca koji se leče od neplodnosti, odnosno kod muškaraca koji žele potomstvo.

U celini, iako TRT može pozitivno uticati na faktore rizika za kardiovaskularne bolesti kao što su masnoća, insulinska rezistencija i mišićna masa, njegov uticaj na stvarne kardiovaskularne ishode ostaje nejasan. Potrebni su dugoročni, dobro dizajnirani RCT-ovi sa dovoljnom statističkom moći kako bi se razjasnila veza između TRT-a i kardiovaskularnog zdravlja kod muškaraca, posebno kod starijih osoba s postojećim faktorima rizika za kardiovaskularne bolesti. Dok se ne dobije pouzdanija evidencija, pažljivo razmatranje individualnih karakteristika pacijenata i faktora rizika od suštinskog je značaja prilikom odlučivanja o početku TRT-a.

Kako lečiti

Da li terapija testosteronom (TRT) treba biti doživotna?

Studije koje su ispitivale efekte prekida TRT kod pacijenata s hipogonadizmom pokazale su da takva strategija dovodi do brzog smanjenja ukupnog testosterona (tT) na nivoe karakteristične za hipogonadizam. Rezultati TRT, kao što su promene u telesnom sastavu, seksualnoj funkciji i IPSS skoru, koji su se poboljšali tokom TRT, pogoršali su se nakon prekida terapije. Prema ovim rezultatima, TRT je efikasan samo dok se primenjuje.

Dostupne su oralne, transdermalne (gel ili flaster), transmukozalne (trans-bukalne ili nazalne) i intramuskularne formulacije testosterona.

U vezi s efikasnošću TRT, nedavne sistematske recenzije i mrežne meta-analize nisu pokazale jasnu prednost nijednog pojedinačnog proizvoda, osim inferiornosti oralnih formulacija u poboljšanju libida u poređenju s injekcionim. Stariji oralni metilirani spojevi povezani su s toksičnošću za jetru. Iako oralne esterifikovane preparacije nemaju ove negativne osobine, nepraktične su jer se, zbog svoje lipofilne prirode, moraju primenjivati nekoliko puta dnevno i uz obrok.

Injekcioni esteri testosterona (testosteron enantat i testosteron undekanoat) su među najpopularnijim opcijama za TRT zbog svoje praktičnosti; međutim, povezani su sa češćom eritrocitozom (posebno testosteron enantat), što može nositi povećane kardiovaskularne rizike kod starijih muškaraca. Postoje preparati testosterona koji se implantiraju u potkožno masno tkivo i mogu trajati do 6 meseci. Ipak, njihova primena zahteva manji hirurški rez, i trenutno nisu dostupni u Evropi.

Maksimalno trajanje terapije zamene testosterona (TRT) nije jasno definisano. Preparati za transdermalnu primenu kratkog dejstva treba da budu preferirani kod starijih muškaraca zbog izbegavanja metabolizma u jetri, niže stope komplikacija, posebno u vezi sa policitemijom, i mogućnosti brzog prekida terapije po potrebi. Injekcione forme testosterona mogu se razmotriti ako se transdermalni TRT pokaže korisnim i bezbednim za određenog pacijenta.

Praćenje i kontrola pacijenata koji primaju testosteron

Kod pacijenata koji primaju terapiju zamene testosterona (TRT) potrebno je uzeti u obzir efikasnost i bezbednost. Poboljšanja u seksualnoj želji, raspoloženju i kvalitetu života obično se javljaju u prvim nedeljama terapije. Tokom istog perioda moguće je detektovati poremećaje u ponašanju, jer pokazano je da egzogeni testosteron pojačava agresivno ponašanje, posebno kod muškaraca s dominantnom ili impulsivnom ličnošću. Efekti na eritropoezu i metaboličke parametre, kao što su kontrola glikemije i lipidni profil, obično se javljaju nakon tri meseca terapije.

Uticaj TRT-a na telesni sastav i zdravlje kostiju očekuje se kasnije, obično nakon 6-12 meseci terapije.

Koncentracije PSA mogu porasti nakon tri meseca TRT-a, ali nakon 12 meseci teže da se stabilizuju na nivoe eugonadalnih muškaraca.

Optimalne koncentracije ukupnog testosterona tokom terapije zamene testosterona (TRT) kod starijih muškaraca nisu jasno definisane. Međutim, preporučuje se da ne prelaze gornju granicu normalnih vrednosti za mlade, zdrave muškarce, jer su suprafiziološke koncentracije testosterona povezane s eritrocitozom. Što se tiče prostate specifičnog antigena (PSA), povećanja >1 ng/mL nisu uobičajena tokom TRT, dok manje od 5% muškaraca na TRT doživi povećanja >1,4 ng/dL. Stoga, povećanje PSA >1,4 ng/dL unutar 3–12 meseci TRT-a trebalo bi da zahteva urološku evaluaciju.

Stariji muškarci na TRT treba da budu praćeni na 3, 6 i 12 meseci nakon početka terapije, a zatim godišnje. Evaluacija treba da uključuje procenu kliničkog odgovora, merenje koncentracija ukupnog testosterona (tT), hematokrita i PSA. Gustina mineralne koštane mase (BMD) treba da bude procenjena korišćenjem dvoenergetske X-zračne apsorpciometrije (DXA), a praćenje može biti na godinu dana ili do 5 godina, u zavisnosti od rizika od frakture kod pacijenta.

Identifikacija jasnih, na dokazima zasnovanih, indikacija za lečenje kasno početnog hipogonadizma (LOH) ostaje oblast koja zahteva dodatno istraživanje. Preporučuje se individualizovan, prilagođen pristup prilikom razmatranja hormonske supstitucione terapije.

Terapija zamene testosterona (TRT) pokazala je potencijal za smanjenje komorbiditeta povezanih sa starenjem i poboljšanje kvaliteta života. Međutim, postoji mnogo neistraženih područja bez jasnih stavova. Takođe, postoji potreba za velikim, prospektivnim, adekvatno dizajniranim randomizovanim kontrolisanim ispitivanjima (RCTs) koja su posebno dizajnirana da ispitaju efikasnost i bezbednost TRT-a.

 

Izvore / reference možete pronaći na kraju teksta Testosterone replacement therapy in older men

Priredio: Aleksandar Aleksić / Fotografija: Predrag Radosavljević, Petnica / Objavljeno: 24. jula 2024. g.