Subklinički hipotiroidizam

 

Subklinički hipotiroidizam (SKH) je često kliničko stanje za koje postoje mnoge kontroverze. Sve do danas ne postoji definitivni konsenzus među tiroidolozima u pogledu nekoliko aspekata. Najpre, postavlja se pitanje da li je potrebno raditi skrining na SKH, tj. aktivno tragati za poremećajem u široj asimtomatskoj populaciji na rutinskim periodičnim/preventivnim pregledima, ili nalaziti slučajeve prema kliničkim indikacijama. Drugi aspekt problema je kako procenjivati značaj ovog kliničkog stanja, kao i moguće neželjene posledice na kardiovaskularni sistem, metaboličke parametre i mentalno zdravlje individualnog pacijenta. Iz prva dva pitanja proizlazi i treće, a to je: kakav terapijski pristup imati kod SKH – lečiti, ili ne?

ŠTA JE SUBKLINIČKI HIPOTIROIDIZAM

Subklinički hipotiroidizam je poremećaj štitaste žlezde u kom je normalan nivo tiroidnih hormona (TH), tiroksina (T4) i trijodotironina (T3) u krvi, ali je povišen nivo tirotropina (TSH), hipofiznog hormona, koji negativnom povratnom spregom reguliše rad štitaste žlezde. To je biohemijska dijagnoza jer su pacijenti tipično asimptomatski i bez znakova bolesti, te je otkrivanje SKH obično slučajno. Tokom vremena SKH može napredovati ka kliničkom hipotiroidizmu (KH). [1,2] SKH, u zavisnosti od dužine trajanja i stepena povišenja TSH, može biti udružen sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih (KV) bolestii KV mortaliteta, negativnim uticajem na metaboličke parametre, kognitivnom disfunkcijom, anksioznošću i depresijom [2,3]. Predloženo je nekoliko alternativnih naziva koji opisuju stanje SKH kao što su: kompenzovani hipotiroidizam, preklinički hipotiroidizam, blagi hipotiroidizam, snižena tiroidna rezerva, blaga tiroidna slabost [4].

KOLIKA JE PREVALENCA SUBKLINIČKOG HIPOTIROIDIZMA?

Procenjena ukupna prevalenca SKH u opštoj populaciji je od 4-10% u zavisnosti od karakteristika ispitivane populacije tj. pola, životne dobi, rase, geografskog područja, jodnog statusa [4]. SKH je češći kod žena i kod starijih osoba. Kod žena je prevalenca od 8-10%, a kod žena starijih od 60 godina objavljena je prevalenca čak do 20% [5,6]. Prevalenca je oko tri puta veća kod belaca nego kod crnaca [7]. Takođe, tokom povećanja unosa joda kod prethodno jod-deficitne populacije, može doći do lakog porasta prevalence SKH i tiroidne autoimunosti [8]. Postoje istraživanja u kojima je nađena skoro dva i po puta veća prevalenca SKH kod osoba sa metaboličkim sindromom (MetS) [9]. Osim toga, SKH je češći kod pacijenta sa Diabetes Melitus-om tip 2 (DM T2), nego kod zdrave populacije i iznosi oko 10%, prema nekim izveštajima [10]. SKH je relativno često stanje kod pacijenta sa hroničnom bubrežnom slabošću (HBI) i može se naći kod oko 18% pacijenta sa HBI koji nisu na dijalizi [11]. Objavljena incidenca SKH kod trudnica je 2-2.5%, a u nekim zemljama kao što je Kina, Belgija i severni deo Španija čak 4-13.7%. Kod dece je prevalenca manja od 2% [12]. Naravno, da bi se procenila prevalenca ovog stanja u populaciji/populacijama, neophodno je tačno registrovanje i adekvatna zdravstvena statistika. Procenjene prevalence se neretko baziraju na metaanalizama objavljenih članaka u dostupnim bazama stručnih i naučnih radova, u kojima se analiziraju podaci iz ograničenih uzoraka ispitanika. Na razlike u procenjenoj prevalenci mogu uticati i različiti dijagnostički kriterijumi za ovo stanje, npr. korišćenje ili nekorišćenje specifičnih referentnih opsega serumskog nivoa TSH (u ovom slučaju gornje granice referentnog opsega za pojedine populacione grupe). Istraživanja pokazuju da je neophodno odrediti distribuciju koncentracije i opseg normalnih vrednosti TSH, verovatno uslovljenim genetičkim faktorima, prema životnoj dobi i rasi, odnosno drugim specifičnim karakteristikama populacije koji bi se koristili za procenu prisustva tiroidne disfunkcije (TD) [13]. U vezi s ovim, neki autori smatraju da je prevalenca SKH kod starijih precenjena, pošto gornja granica referentnog opsega za TSH raste sa godinama starosti [14]. 

UZROCI SUBKLINIČKOG HIPOTIROIDIZMA

Najčešći uzrok subkliničkog hipotiroidizma, kao i kliničkog, u područjima sa dovoljnim unosom joda je hronični autoimuni tiroiditis: Hashimoto tiroiditis (HT), atrofični tiroiditis (AT), postpartalni tiroiditis (PPT) [3]. Autoimune tiroidne bolesti (AITB), u koje spadaju HT, AT i PPT, su 5 do 10 puta češće kod žena, nego kod muškaraca, prevalenca raste s godinama starosti, češće su kod osoba koje imaju i druge autoimune bolesti, kao i kod njihovih krvnih srodnika [3,15-17].

AITB se karakteriše patološkom infiltracijom štitaste žlezde senzibilisanim T limfocitima i prisustvom tiroidnih autoantitela u krvi – antimikrozomskih antitela/antitela na tiroidnu peroksidazu (TPOAb), antitiroglobuliskih antitela (TgAb) i antitela na TSH receptor (TRAb) [3,18,19]. Određivanje ovih antitela u serumu je jedna od ključnih dijagnostičkih metoda za dijagnozu AITB.

S druge strane, veoma čest uzrok SKH je nedostatak joda u ishrani jer je u svetskim razmerama još uvek izražen problem područja sa deficitom joda [20]. Jod je mikroelement neophodan za stvaranje tiroidnih hormona (TH), tirokisna (T4) i trijodotironina (T3) koji se mora uneti u organizam hranom, najmanje 150 µg dnevno.

Uzroci SKH mogu biti i jatrogeni, na primer stanje nakon radiojodne, ili operativne terapije benignih i malignih oboljenja štitaste žlezde tj. difuzne toksične strume, toksičnog adenoma, polinodozne toksične strume, benignih i malignih atoksičnih nodoznih struma. Takođe, do oštećenja tkiva štitaste žlezde može dovesti radijaciona terapija vrata zbog netiroidnih bolesti glave i vrata, uključujući i limfom.

Jatrogeni SKH može biti i farmakološki, uzrokovan primenom lekova za netiroidne bolesti, ili dijagnostiku, kao što su antiaritmik bogat jodom, Amiodaron, potom Litijum, koji se koristi u psihijatriji, kontrastna jodna stredstva, interferon-alfa i drugi citokini, inhibitori tirozin kinaze (TKI), antituberkulotik paraaminosalicilna kiselina (PAS), ređe aminoglutetimid. Oni dovode do SKH različitim mehanizmima npr. tiroidnom citotoksičnošću, blokadom stvaranja i oslobađanja TH viškom joda, smanjujući prokrvljenost tiroidnog tkiva, delovanjem na dejodinaze tipa 2 i 3, koje učestvuju u stvaranju TH i njihovih metabolita i drugo [21-26]. Naravno da i antitiroidni lekovi koji se daju u terapiji hipertiroidizma, tj. metimazol i propil tirouracil, mogu da dovedu do SKH. Infiltracione bolesti, kao što su amiloidoza, sarkoidoza, hemohromatoza, skleroderma, cistinoza, Ridlov tiroiditis, takođe mogu zahvatiti štitastu žlezdu i biti uzrok snižene funkcijske rezerve, tj. SKH [27, 28]. Kao što je već pomenuto, SKH kao posledica AITB, može često biti udržen sa drugim autoimunim bolestima, nrp. DM tip 1, Adisonova bolest, reumatodni artritis [29-31], ali i hromozomskim poremećajima kao što su Daunov, ili Tarnerov sindrom [32,33], što nalaže obavezno ispitivanje tiroidne funkcije kod pacijenata sa ovim bolestima i sindromima.

Konsumptivni, ili „potrošni“ SKH je retko stanje koji se dešava kod pacijenata sa hemangiomima i drugim tumorima u kojima je eksprimirana dejodinaza tip 3, što izaziva ubrzanu razgradnju T4 i T3 [34]. Na kraju, prolazni SKH se može naći kod pacijenata u fazi oporavka od neautoimunih tiroiditisa, subakutnog i bezbolnog tiroiditisa, kao i tokom oporavka od težih netiroidnih bolesti (NTB) [35].

TOK SUBKLINIČKOG HIPOTIROIDIZMA

Kod većine pacijenata SKH ostaje stabilan tokom vremena. U zavisnosti od stepena povišenja početnog nivoa TSH, godišnje 5-8% pacijenata sa SKH ima progresiju ka kliničkom hipotiroidizmu (KH) [36]. S druge strane, funkcija štitaste žlezde može se tokom vremena normalizovati kod 6-35% pacijenata, takođe u zavisnosti od početnog nivoa TSH, kao i nivoa tiroidnih autoantitela [37]. Kod pacijenata sa povišenim TPOAb, progresija SKH ka KH je 4.3% godišnje, a kod onih sa normalnim nivoom TPOAb, skoro duplo manja, 2.6% godišnje (38]. Stoga se po dijagnozi SKH, testovi tiroidne funkcije (TFT) ponavljaju za 8-12 nedelja i dodatno se uradi merenje nivoa tiroidnih autoantitela. Ukoliko perzistira SKH, TFT se ponavljaju na 6 meseci tokom prve dve godine praćenja, a potom jedanput godišnje, ukoliko su nalazi stabilni. Nasuprot tome, ukoliko su TFT normalni po ponovljenom određivanju, a pacijent nema simptome, strumu i povišena tiroidna autoantitela, dalje praćenje nije neophodno [3].

POSTAVLJANJE DIJAGNOZE SUBKLINIČKOG HIPOTIROIDIZMA

Dijagnoza SKH se postavlja kada se kod pacijenta detektuju povišene vrednosti TSH (referentni opseg većine testova je od 0.4 – 4.0 do 5 m IU/L ) uz normalne vrednosti FT4 u krvi [39]. Imajući u vidu da se dijagnoza SKH zasniva na rezultatima laboratorijskih analiza, treba uzeti u obzir specifičnost, senzitivnost i referentne vrednosti primenjenog testa, pa u skladu sa tim tumačiti nalaz [40]. Iako je povišena koncentracija TSH u serumu najčešće znak primarne hipotireoze, neophodno je znati da izmerene koncentracije mogu biti povišene (obično 10 m IU/L [3]. Nakon postavljanja dijagnoze TSH, treba pristupiti utvrđivanju uzroka, tj. postavljanju etiološke dijagnoze. Dodatne laboratorijske analize u cilju postavljanja etiološke dijagnoze su merenje tiroidnih autoantitela (TAT). TPOAb uglavnom, zbog veće senzitivnosti i ređeTgAb, kao i ultrazvučni pregled štitaste žlezde kojim se mogu otkriti karakteristične parenhimske promene kod autoimunog tiroidita, koji je i najčešći uzrok SKH [49,50].

Nivo TSH kod zdrave osobe ima male varijacije tokom vremena, oko 1/3 referentnog opsega, što se naziva sopstvenim „TSH setpoint-om“ koji tokom napredovanja životne dobi ima tendenciju nalog porasta [51, 52]. Kod starijih osoba koristimo širi referentni opseg (4.0-7.0 m IU/L), tj, lako povišen nivo TSH kod starijih se smatra fiziološkom adaptacijom na starenje [41].

Kako kod zdravih, tako i kod osoba sa SKH, nivo TSH ima cirkadijalne flktuacije serumskih koncentracija – najniža koncentracija je rano popodne, sa oko 30% višim koncentracija uveče i preko noći.

Odloženi noćni pik TSH može se naći kod: radnika koji rade u noćnoj smeni; onih koji imaju poremećaj spavanja; nakon težih fizičih aktivnosti; kod poremećaja raspoloženja – depresije [3].

Biološki neaktivni oblici TSH mogu kod nekih osoba biti razlog izmerenih viših vrednosti TSH [53].

Nivo TSH korelira sa BMI i markerima insulinske rezistencije pa je nalaz TSH > 3.5 čest kod gojaznih [54].

KLINIČKE KARAKTERISTIKE SUBKLINIČKOG HIPOTIROIDIZMA

Simptomi

Po definiciji SKH je asimtomatsko stanje, bez kliničkih znakova hipotiroidizma (Tabela 1). Međutim, da li je SKH zaista bez simptoma? Neka istraživanja pokazuju da mali, ali statistički značajan broj pacijenta sa SKH ima češće simptoma hipotiroidizma u odnosu na zdrave i to: suvlju kožu, slabije pamćenje, sporije mišljenje, slabije mišiće, brže umaranje, češće mišićne grčeve, veću zimogrožljivost, dublji i promukliji glas, otečenije oči i češći zatvor [5]. S druge strane, s obzirom da su simptomi i znaci hipotiroidizma opšti i mogu se javiti i u drugim stanjima, neka istraživanja pokazuju da nema poboljšanja simptoma kod pacijenta sa SKH kada im se uvede supstitucije levotiroksinom [55]. Ipak, većina pacijenata sa SKH nema hipotiroidne simptome.

Poremećaj raspoloženja i mentalnog zdravlja

Na osnovu mnogih istraživanja, čini se da mogu postojati blagi poremećaji deklarativnog pamćenja (poznavanje činjenica), proceduralnog pamćenja (veštine koje se obavljaju automatski) i raspoloženja kod mlađih osoba sa SKH koji se poboljšavaju supstitucijom levotiroksinom [56]. Međutim, takvi dokazi uglavnom nisu nađeni u populaciji osoba starijih od 65 godina. [57].

Tabela 1. Simptomi i znaci hipotiroidizma

Gojaznost, glikoregulacija, insulinska rezistencija, dijabetes melitus, dislipidemija

Nivo serumskog TSH u pozitivnoj je korelaciji sa telesnom težinom [58] i pokazano je da za svaku jedinicu porasta log TSH, telesna težina je za 2.3 kg veća kod žena i 1.1 kg kod muškaraca [59]. Nasuprot tome, znatan pad telesne težine je udružen sa padom nivoa TSH [60]. Ipak, uzorčna veza između SKH i gojaznosti nije pokazana.

SKH bi mogao uticati na smanjenje insulinske senzitivnosti delovanjem na pad broja glukoznih transportera u plazma membrani (membrani ćelijskih organela) i direktnim dejstvom na lučenje i klirens insulina, kao što je poznato da se dešava u hipotiroidizmu u značajnom obimu [61]. Kod pacijenata sa utvrđenim diabetes melitusom (DM) tip 2, promena glikemjske kontrole može da ukaže na SKH i druge tiroidne poremećaje, dok je prevalenca SKH sa povišenim TAT kod pacijenta sa DM tip 1 čak do 30% [62].

Velike epidemiološke studije su pokazale pozitivnu korelaciju između nivoa TSH i dislipidemije što ukazuje na potencijalan uticaj SKH na lipidni profil [5]. Slično tome, još jedno veliko istraživanje pokazalo je npr. da je porast nivoa TSH za 1.0 m IU/L udružen s prosečnim porastom nivoa ukupnog holesterola kod žena za 0.09 mmol, što ukazuje na razlike uslovljene polom u odnosu između SKH i lipidnog profila. Takođe, veza između nivoa TSH i lipidnog profila je naglašenija sa napredovanjem životne dobi [63].

Kardiovaskularni sistem, srčana slabost i ishemijska bolest srca

SKH je udružena sa funkcijskim srčanim poremećajima, kao što su dijastolna disfunkcija leve komore i snižena sistolna funkcija u miru i fizičkom naporu [64]. Takođe su pokazane i vaskularne abnormalnosti u ovom stanju, kao što su povećana vaskularna rezistencija, krutost arterija, endotelna disfunkcija i ateroskleroza [65]. Mnoga istraživanja ukazuju na SKH kao nezavisan faktor rizika za razvoj srčane slabost, kao i za pogoršanje postojeće [64].

Neki od rezultata istraživanja o uticaju na ishemijsku bolest srca nisu pokazali udruženost AITB i ishemijske bolesti srca, ali ponovnom analizom populacione Whickham studije [66], došlo se do rezultata da je kod pacijenata sa SKH nađena značajno veća učestalost srčanih ishemijskih događaja i mortaliteta usled ishemijske bolesti srca. Slične rezultate je pokazala i metaanaliza nekoliko relevantnih prospektivnih studija [67].

Stepen povišenja TSH

Rezultati studija pokazuju da nije beznačajno koliko je povišen TSH u SKH. Postoje dve kategorije SKH prema stepenu povišenja TSH: lako povšen TSH, od 4-10 m IU/L i znatnije povišen. TSH> 10 m IU/L. Simptomi, manifestacije i potencijalne komplikacije, uključivši poremećaje endotela, lipida i kardiovaskularne poremećaje, u vezi su sa stepenom povišenja TSH, ali zavise i od pola i životne dobi [68]. Rezultati brojnih završenih kao i studija koje su u toku, biće korisni da se utvrdi, kako prag TSH, tako i prag životne dobi za razmatranje terapijske intervencije tj. supstitucije levotiroksinom.

Autori: Željka Aleksić, Aleksandar Aleksić, Branka Đorđević / Fotografija: Jelena Milićević Četiri boje / Objavljeno: 28. maj 2022.

 

© 2023 AlekMed - specijalistička internistička ordinacija. Sva prava zadržana.